جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1، بیماری‌های مرتبط، روش‌های تشخیص و پیشگیری

مقدمه

ژن کد کننده (PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1 یکی از مهم‌ترین عوامل تنظیم‌کننده در سیستم فیبرینولیز بدن است. این ژن، پروتئینی تولید می‌کند که نقش کلیدی در کنترل فرآیند تجزیه لخته‌های خون دارد. هر گونه اختلال در عملکرد این ژن، می‌تواند منجر به بیماری‌های مرتبط با لخته‌های خون مانند سقط های مکرر و مشکلات قلبی-عروقی شود. در ادامه، به بررسی انواع جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1، بیماری‌های مرتبط، روش‌های تشخیص و راهکارهای پیشگیری آن در آزمایشگاه ویرا می‌پردازیم.

نقش PAI-1 در بدن

پروتئین PAI-1 یک مهارکننده قوی برای فعال‌کننده‌های پلاسمینوژن است که مسئول تبدیل پلاسمینوژن به پلاسمین هستند. پلاسمین یک آنزیم است که فیبرین موجود در لخته‌های خون را تجزیه می‌کند. بنابراین، PAI-1 با مهار فعال‌کننده‌های پلاسمینوژن، مانع از تجزیه لخته‌های خون و ایجاد تعادل در سیستم فیبرینولیز می‌شود. هرگونه تغییر یا جهش‌های PAI-1 می‌تواند منجر به افزایش یا کاهش فعالیت این پروتئین شود و در نتیجه باعث ایجاد مشکلات جدی در روند تشکیل و تجزیه لخته‌های خون گردد.

ناحیه کروموزومی PAI-1

ژن کد کننده PAI-1 بر روی کروموزوم 7q22.1 قرار دارد. این بخش از کروموزوم 7 در برگیرنده ژن‌های (مانند SERPINE1) مرتبط با تنظیم فرآیندهای مختلف از جمله انعقاد خون، متابولیسم و عملکردهای قلبی-عروقی است. ژن PAI-1 به طور خاص در تنظیم فرآیند فیبرینولیز، که نقش اصلی در تشکیل و تجزیه لخته‌های خون دارد، بسیار حیاتی است. هرگونه جهش یا اختلال در این ناحیه کروموزومی می‌تواند منجر به تغییرات در سطح فعالیت PAI-1 و بروز بیماری‌های مرتبط شود.

توارث جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1

الگوی توارث جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1 به طور معمول اتوزومال غالب است. این بدان معناست که تنها داشتن یک نسخه معیوب از ژن (از یکی از والدین) کافی است تا فرد دچار علائم بیماری شود. افرادی که دارای جهش‌های ژنتیکی در این ژن هستند، معمولاً سطح بالاتری از PAI-1 در خون خود دارند که می‌تواند خطر ایجاد لخته‌های خون (ترومبوز) را افزایش دهد.

جهش‌های اتوزومال مغلوب:

در برخی موارد نادر، جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1 به صورت اتوزومال مغلوب توارث پیدا می‌کنند، به این معنی که هر دو نسخه ژن باید دچار جهش باشند تا فرد علائم بالینی بیماری را نشان دهد. افراد حامل یک نسخه معیوب از ژن معمولاً علائمی از بیماری را نشان نمی‌دهند، اما می‌توانند ژن معیوب را به نسل بعدی منتقل کنند.

فراوانی جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1

فراوانی جهش‌های‌ PAI-1 و به ویژه پلی‌مورفیسم 4G/5G در جمعیت‌های مختلف متفاوت است. در بسیاری از جمعیت‌ها، فراوانی این پلی‌مورفیسم بالا است و بیش از 50 درصد افراد ممکن است دارای این تغییر ژنتیکی باشند. در برخی از مطالعات، ارتباط مستقیم بین پلی‌مورفیسم 4G/5G و خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی-عروقی و ترومبوز نشان داده شده است.

فراوانی جهش‌های نقطه‌ای و تغییرات نادر دیگر در ژن کدکننده‌ PAI-1ممکن است کمتر باشد، اما در افرادی که مشکلات لخته شدن خون یا خونریزی‌های غیرعادی دارند، بررسی دقیق‌تر این جهش‌ها ضرورت دارد.

انواع جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1

جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1 می‌توانند به طرق مختلف روی عملکرد این پروتئین تأثیر بگذارند. مهم‌ترین جهش‌هایی که تاکنون در این ژن شناسایی شده‌اند عبارتند از:

1. جهش‌های نقطه‌ای (Point Mutations):

این نوع جهش‌ها معمولاً به دلیل تغییر یک نوکلئوتید در ژن رخ می‌دهند. این جهش‌ها می‌توانند منجر به کاهش یا افزایش تولید PAI-1 شوند و بر تعادل فیبرینولیز تأثیر بگذارند. یکی از شناخته‌شده‌ترین جهش‌های نقطه‌ای در ژن PAI-1، جهش 4G/5G در ناحیه پروموتر این ژن است که تأثیر مستقیمی بر میزان بیان ژن دارد.

2. جهش‌های حذف و اضافه (Insertions/Deletions):

این نوع جهش‌ها شامل حذف یا اضافه شدن یک یا چند نوکلئوتید در ژن می‌شود که می‌تواند منجر به جابجایی چارچوب خواندن (frame shift) و تولید پروتئین‌های غیرعملکردی یا ناقص شود. این تغییرات در توالی ژن ممکن است به کاهش یا از بین رفتن کامل فعالیت PAI-1 منجر شوند.

3. پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی (Genetic Polymorphisms):

پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی نوعی از تغییرات ژنتیکی طبیعی در جمعیت انسانی هستند که در ژن کد کننده PAI-1 نیز دیده می‌شوند. مهم‌ترین پلی‌مورفیسم در ژن کد کننده PAI-1 همان تغییر 4G/5G است که به طور مستقیم بر سطح پروتئین PAI-1 در خون تأثیر می‌گذارد. این تغییر در پروموتر ژن باعث افزایش یا کاهش بیان ژن می‌شود که ممکن است خطر بروز ترومبوز یا خونریزی‌های غیرعادی را افزایش دهد.

بیماری‌های مرتبط با جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1

اختلالات ژنتیکی مرتبط با PAI-1 می‌توانند به بیماری‌های مختلفی منجر شوند. از جمله مهم‌ترین این بیماری‌ها می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

1. ترومبوز (Thrombosis):

افزایش فعالیت PAI-1 می‌تواند منجر به تشکیل بیش از حد لخته‌های خون شود. این وضعیت به عنوان ترومبوز شناخته می‌شود و می‌تواند منجر به انسداد رگ‌های خونی، سکته قلبی و یا سکته مغزی شود. افراد با جهش‌های افزایش‌دهنده فعالیت PAI-1 معمولاً در معرض خطر بیشتری برای ترومبوز قرار دارند.

2. خونریزی‌های غیرعادی:

برخی از جهش‌های PAI-1 باعث کاهش فعالیت این پروتئین می‌شوند که می‌تواند منجر به خونریزی‌های غیرعادی شود. این وضعیت به دلیل تجزیه سریع‌تر لخته‌های خون اتفاق می‌افتد و ممکن است در افراد مبتلا به جهش‌های کاهش‌دهنده فعالیت PAI-1 مشاهده شود.

3. اختلالات متابولیکی و قلبی-عروقی:

افزایش سطح PAI-1 می‌تواند با سندرم متابولیک، چاقی، دیابت نوع 2 و مشکلات قلبی-عروقی مرتبط باشد. برخی مطالعات نشان داده‌اند که سطح بالای PAI-1 در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به ایجاد مشکلات عروقی کمک می‌کند.

روش‌های تشخیص جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1

تشخیص جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1 در آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ویرا به کمک روش‌های ژنتیکی پیشرفته انجام می‌شود. این روش‌ها امکان شناسایی دقیق جهش‌ها و تعیین میزان خطر ابتلا به بیماری‌های مرتبط را فراهم می‌کنند.

1. توالی‌یابی ژنتیکی (Genetic Sequencing):

توالی‌یابی ژن کد کننده PAI-1 به عنوان یک روش دقیق و پیشرفته، برای شناسایی جهش‌های مختلف در این ژن مورد استفاده قرار می‌گیرد. این روش می‌تواند تمام نواحی کدکننده و غیرکدکننده ژن را بررسی کرده و انواع جهش‌های نقطه‌ای و تغییرات ژنتیکی را تشخیص دهد.

2.  (PCR (Polymerase Chain Reaction:

این روش به طور خاص برای شناسایی پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی مانند جهش 4G/5G در پروموتر ژن PAI-1 استفاده می‌شود. PCR یکی از روش‌های سریع و دقیق برای بررسی تغییرات کوچک ژنتیکی است.

3. آزمایش‌های بیوشیمیایی:

علاوه بر آزمایش‌های ژنتیکی، اندازه‌گیری سطح PAI-1 در خون می‌تواند به تشخیص مشکلات مربوط به فیبرینولیز کمک کند. این آزمایش‌ها معمولاً به عنوان مکمل برای ارزیابی سطح فعالیت ژن PAI-1 استفاده می‌شوند.

روش‌های پیشگیری از بیماری‌های مرتبط با ژن PAI-1

برای جلوگیری از بیماری‌های ناشی از جهش‌های ژن کد کننده PAI-1، می‌توان از مشاوره ژنتیکی و آزمایش‌های پیش از تولد استفاده کرد. برخی از راهکارهای پیشگیری عبارتند از:

1. آزمایش ژنتیکی پیش از تولد (Prenatal Genetic Testing):

در صورت وجود سابقه خانوادگی از جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1، آزمایش‌های ژنتیکی پیش از تولد می‌توانند به شناسایی زودهنگام جهش‌ها و تصمیم‌گیری‌های آگاهانه در مورد ادامه بارداری کمک کنند.

2. مشاوره ژنتیکی (Genetic Counseling):

مشاوره ژنتیکی به افراد کمک می‌کند تا اطلاعات لازم در مورد خطرات احتمالی بیماری‌های مرتبط با PAI-1 و راهکارهای پیشگیری از آنها را به دست آورند. این مشاوره به‌ویژه برای خانواده‌هایی که سابقه بیماری‌های ترومبوز یا خونریزی‌های غیرعادی دارند، بسیار مفید است.

3. آزمایش‌های پیش از لانه‌گزینی (PGD):

برای جلوگیری از انتقال جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1 به نسل بعدی، می‌توان از روش آزمایش‌های ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی استفاده کرد. این روش امکان انتخاب جنین‌های سالم را قبل از انتقال به رحم فراهم می‌کند.

نتیجه‌گیری

ژن PAI-1 نقشی اساسی در سیستم فیبرینولیز و کنترل لخته‌های خون دارد. هر گونه جهش یا تغییر ژنتیکی در این ژن می‌تواند به بیماری‌های مختلفی از جمله ترومبوز و خونریزی‌های غیرعادی منجر شود. تشخیص زودهنگام و دقیق جهش‌های ژن کدکننده‌ PAI-1 با استفاده از روش‌های پیشرفته ژنتیکی و بیوشیمیایی در آزمایشگاه ویرا امکان‌پذیر است. همچنین، با مشاوره ژنتیکی و انجام آزمایش‌های پیش از تولد، می‌توان خطر ابتلا به این بیماری‌ها را کاهش داد و از عوارض جدی آنها پیشگیری کرد.