جهش‌های ژن RET: اهمیت، روش‌های تشخیص و بیماری‌های MEN2 و هیرشپرونگ

مقدمه

ژن RET یکی از ژن‌های مهم در بدن انسان است که نقش کلیدی در تنظیم رشد و توسعه سلول‌های عصبی و سایر بافت‌ها دارد. جهش‌های ژن RET می‌توانند منجر به بروز انواع مختلفی از بیماری‌ها شوند که از جمله آنها می‌توان به نئوپلازی اندوکرین چندگانه (MEN2)، هیرشپرونگ و سرطان تیروئید اشاره کرد. آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ویرا با بهره‌گیری از تکنیک‌های پیشرفته ژنتیکی، قادر به تشخیص دقیق این جهش‌ها است که می‌تواند در پیشگیری، مدیریت و درمان بیماری‌های مرتبط با این ژن نقش مهمی ایفا کند. در این مقاله، به بررسی جهش‌های ژن RET، اهمیت آنها در پزشکی، روش‌های تشخیص و بیماری‌های مرتبط با این جهش‌ها خواهیم پرداخت.

ژن RET و اهمیت آن

ژن RET بر روی کروموزوم 10 قرار دارد و پروتئینی به نام پروتئین گیرنده تیروزین کیناز را کد می‌کند. این پروتئین نقش حیاتی در سیگنال‌دهی سلولی ایفا می‌کند و به تنظیم رشد و تمایز سلول‌ها، به‌ویژه در سیستم عصبی و غدد درون‌ریز کمک می‌کند. جهش‌های ژن RET می‌توانند عملکرد این پروتئین را مختل کرده و منجر به رشد غیرقابل کنترل سلول‌ها شوند که به نوبه خود باعث ایجاد تومورهای سرطانی می‌شود.

انواع جهش‌های ژن RET

1. جهش‌های نقطه‌ای (Point Mutations)
   • جهش‌های Missense: این نوع جهش‌ها زمانی رخ می‌دهد که یک نوکلئوتید در ژن RET به نوکلئوتید دیگری تغییر می‌یابد و منجر به تغییر در یک اسید آمینه خاص در پروتئین کد شده می‌شود. این نوع جهش‌ها می‌توانند منجر به فعال‌سازی غیرطبیعی گیرنده تیروزین کیناز شوند و باعث بروز بیماری‌هایی مانند نئوپلازی اندوکرین چندگانه نوع 2 (MEN2) شوند.
   • جهش‌های Nonsense: در این نوع جهش، تغییر در یک نوکلئوتید منجر به ایجاد یک کدون پایان زودهنگام می‌شود که باعث توقف زودهنگام ساخت پروتئین می‌گردد. این جهش‌ها معمولاً منجر به تولید پروتئین‌های ناقص و غیرفعال می‌شوند.
2. جهش‌های حذف (Deletions)
   • جهش‌های حذف زمانی رخ می‌دهند که یک یا چند نوکلئوتید از ژن حذف می‌شود. این نوع جهش‌ها می‌توانند به از دست رفتن عملکرد طبیعی پروتئین گیرنده تیروزین کیناز منجر شوند و باعث بروز بیماری‌های جدی مانند سرطان مدولاری تیروئید (MTC) گردند.
3. جهش‌های درج (Insertions)
   • جهش‌های درج شامل اضافه شدن یک یا چند نوکلئوتید به ژن است که می‌تواند منجر به تغییر فریم خوانش ژن و تولید پروتئین‌های غیرطبیعی شود. این جهش‌ها نیز با بروز بیماری‌های مختلف مرتبط هستند.
4. جهش‌های درون‌ژنی (Intronic Mutations)
   • این نوع جهش‌ها در نواحی غیرکدکننده (اینترون‌ها) ژن RET رخ می‌دهند و می‌توانند بر روی فرایند برش و اتصال (splicing) RNA تأثیر بگذارند. در نتیجه، ممکن است اگزون‌های خاصی از RNA حذف شده و پروتئین ناقص تولید شود.
5. جهش‌های جابه‌جایی (Translocations)
   • جهش‌های جابه‌جایی زمانی رخ می‌دهند که بخشی از ژن RET به محل دیگری در ژنوم منتقل می‌شود. این نوع جهش‌ها می‌توانند منجر به تنظیم نامناسب ژن و در نتیجه ایجاد تومورهای سرطانی شوند.

بیماری‌های مرتبط با جهش‌های ژن RET

• نئوپلازی اندوکرین چندگانه نوع 2 (MEN2): جهش‌های Missense در اگزون‌های خاصی از ژن RET به طور معمول با MEN2A و MEN2B مرتبط هستند. این جهش‌ها باعث فعال شدن دائمی گیرنده تیروزین کیناز می‌شوند که منجر به رشد غیرطبیعی سلول‌ها و تشکیل تومور می‌گردد.
• سرطان مدولاری تیروئید (MTC): جهش‌های مختلفی در ژن RET می‌توانند منجر به بروز MTC شوند. این جهش‌ها معمولاً در مناطق خاصی از ژن RET رخ می‌دهند و می‌توانند به تشخیص و درمان به‌موقع این نوع سرطان کمک کنند.
• بیماری هیرشپرونگ: برخی جهش‌های Missense و درون‌ژنی در ژن RET با این اختلال مادرزادی مرتبط هستند که باعث انسداد روده می‌شود.

1. نئوپلازی اندوکرین چندگانه نوع 2 (MEN2)
   • MEN2A: این نوع نئوپلازی معمولاً با سرطان مدولاری تیروئید (MTC)، فئوکروموسیتوما (تومورهای غدد فوق کلیوی) و هیپرپلازی پاراتیروئید همراه است. جهش‌های ژن RET یکی از عوامل اصلی ایجاد این بیماری است.
   • MEN2B: این نوع شدیدتر از MEN2A است و علاوه بر سرطان مدولاری تیروئید و فئوکروموسیتوما، با نوروماهای مخاطی و مشکلات گوارشی نیز همراه است.
   • فئوکروموسیتوما:
     • فئوکروموسیتوما توموری است که در غدد فوق کلیوی ایجاد می‌شود و می‌تواند باعث تولید بیش از حد هورمون‌های آدرنالین و نورآدرنالین شود. علائم مرتبط با این تومور شامل فشار خون بالا، سردردهای شدید، تعریق شدید، تپش قلب، و اضطراب است.
   • هیپرپلازی پاراتیروئید:
     • این حالت باعث افزایش عملکرد غدد پاراتیروئید و تولید بیش از حد هورمون پاراتیروئید می‌شود که می‌تواند به افزایش سطح کلسیم خون و در نهایت مشکلاتی مانند سنگ‌های کلیوی، دردهای شکمی، و ضعف عضلانی منجر شود.
2. سرطان مدولاری تیروئید خانوادگی (FMTC)
   • FMTC یک نوع ارثی از سرطان تیروئید است که منحصراً در غده تیروئید رخ می‌دهد و به شدت با جهش‌های ژن RET مرتبط است. این نوع سرطان به تدریج و بدون علامت شروع می‌شود اما در صورت عدم تشخیص و درمان به‌موقع، می‌تواند به سایر بخش‌های بدن متاستاز دهد.
3. بیماری هیرشپرونگ (Hirschsprung Disease)
   • جهش‌های خاصی در ژن RET با بیماری هیرشپرونگ، یک اختلال مادرزادی که در آن بخش‌هایی از روده بزرگ فاقد سلول‌های عصبی است و منجر به انسداد روده می‌شود، مرتبط است. این بیماری نیاز به جراحی دارد و تشخیص زودهنگام آن می‌تواند از مشکلات جدی جلوگیری کند.

روش‌های تشخیص جهش‌های ژن RET

1. آزمایش‌های ژنتیکی

• • NGS (توالی‌یابی نسل جدید): این روش به منظور شناسایی انواع جهش‌های ژن RET، از جمله جهش‌های نقطه‌ای، حذف، و درج استفاده می‌شود. این تکنیک به دلیل دقت و سرعت بالا، به طور گسترده‌ای برای تشخیص جهش‌های ژن RET به‌کار می‌رود.
  • توالی‌یابی سنتی Sanger: این روش به ویژه برای تایید جهش‌های شناخته‌شده و یا بررسی نواحی خاصی از ژن که ممکن است در توالی‌یابی نسل جدید نادیده گرفته شوند، استفاده می‌شود.
  • PCR و RFLP: روش‌های مبتنی بر PCR (واکنش زنجیره‌ای پلیمراز) و RFLP (طول قطعات محدود شده) برای شناسایی جهش‌های شناخته‌شده ژن RET استفاده می‌شوند. این تست‌ها می‌توانند جهش‌های خاصی را که با سرطان مدولاری تیروئید و MEN2 مرتبط هستند، شناسایی کنند.

2. مشاوره ژنتیک
   • مشاوره پیش از آزمایش: قبل از انجام آزمایش ژنتیکی، مشاوره ژنتیک ضروری است تا بیمار به‌طور کامل از اهمیت و نتایج احتمالی آزمایش آگاه شود. این مشاوره به بیمار کمک می‌کند تا در مورد آزمایش و مدیریت نتایج تصمیم‌گیری کند. آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ویرا علاوه بر ارائه خدمات آزمایشگاهی، مشاوره ژنتیکی پیش و پس از آزمایش را نیز به بیماران ارائه می‌دهد. این مشاوره به بیماران کمک می‌کند تا نتایج آزمایش‌ها را بهتر درک کنند و درباره مسیرهای درمانی یا پیشگیرانه آگاهانه تصمیم‌گیری کنند.
3. آزمایش‌های غربالگری قبل از تولد
   • برای خانواده‌هایی که سابقه جهش‌های ژن RET دارند، آزمایش‌های ژنتیکی قبل از تولد می‌تواند اطلاعات مهمی درباره وضعیت ژنتیکی جنین درباره بیماری‌های MEN2، سرطان مدولاری تیروئید و هیرشپرونگ ارائه دهد. این آزمایش‌ها به والدین کمک می‌کند تا تصمیمات آگاهانه‌تری درباره بارداری و درمان‌های پیشگیرانه بگیرند.
4. تست‌های تشخیصی در تشخیص بیماری هیرشپرونگ
   • علاوه بر بررسی جهش‌های ژنتیکی، برای تشخیص بیماری هیرشپرونگ، از تکنیک‌های تصویربرداری و بیوپسی نیز استفاده می‌شود. تشخیص زودهنگام این بیماری می‌تواند از عوارض بعدی جلوگیری کند.
5. تست‌های تشخیصی تکمیلی
   • علاوه بر آزمایش‌های ژنتیکی، بررسی‌های تصویربرداری و بیوپسی نیز ممکن است برای تشخیص بیماری‌های مرتبط با جهش‌های RET مانند MTC و MEN2 ضروری باشند.

اهمیت تشخیص جهش‌های ژن RET

تشخیص به‌موقع جهش‌های ژن RET می‌تواند نقشی حیاتی در پیشگیری و مدیریت بیماری‌های MEN2، سرطان مدولاری تیروئید و هیرشپرونگ با این ژن داشته باشد. با تشخیص زودهنگام، افراد می‌توانند از مشاوره ژنتیکی بهره‌مند شوند و برنامه‌های پیشگیرانه یا درمانی مناسبی را دریافت کنند. این امر به‌ویژه برای افرادی که در معرض خطر ابتلا به سرطان‌های تیروئید و دیگر تومورهای مرتبط با MEN2 هستند، بسیار حیاتی است.

نتیجه‌گیری

ژن RET یک ژن حیاتی است که جهش‌های آن می‌تواند منجر به بروز بیماری‌های جدی مانند MEN2، سرطان مدولاری تیروئید و بیماری هیرشپرونگ شود. آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ویرا با استفاده از تکنیک‌های پیشرفته ژنتیکی، قادر به تشخیص دقیق این جهش‌ها است. تشخیص به‌موقع این جهش‌ها از طریق آزمایش‌های ژنتیکی می‌تواند به پیشگیری از بروز این بیماری‌ها و یا مدیریت بهتر آنها کمک کند. مشاوره ژنتیکی و انجام آزمایش‌های تخصصی برای افرادی که در معرض خطر هستند، می‌تواند از اهمیت بالایی برخوردار باشد. به طوری که به پیشگیری و مدیریت بهتر این بیماری‌ها کمک کند و به بیماران امکان می‌دهد تا تصمیمات درمانی مناسبی بگیرند.