توصیف بیماری
سندرم ایکس شکننده یکی از شایعترین علل عقب ماندگیهای ذهنی بوده و در آن بیماران با طیفی از اختلالات یادگیری، شناختی- رفتاری و فیزیکی مواجه هستند. نکته حائز اهمیت در مورد این بیماری ژنتیکی که با نام سندرم مارتین-بل نیز شناخته میشود آن است که مردان مبتلا علائم شدیدتری را نسبت به زنان مبتلا به این بیماری نشان میدهند.
علائم بیماران مبتلا به سندرم ایکس شکننده:
اختلالات یادگیری و شناختی- رفتاری
- عقب ماندگی ذهنی (خفیف تا پیشرفته)
- عدم توانايي در تمركز و یادگیری
- بيش فعالي، خلق و خوي ناپايدار و پرخاشگري
- رفتارهاي اوتيستيك گونه مانند اضطراب، جويدن ناخن و پرهیز از از خيره شدن
- ناتواني در سازگار شدن با تغييرات
- ناتواني در برقرار كردن ارتباط با ديگران
- پاسخ‌هاي شديد به محرك‌هاي بيروني
- مشکل در تکلم.
اختلالات فیزیکی
- صورت باریک و کشیده
- گوش های بزرگ
- کام فرورفته.
- پیشانی و چانه برجسته و بزرگتر از معمول
- مشکلات بینایی از قبیل استرابیسموس
- انعطاف پذیری نامتعارف مفاصل انگشتان
- پایين افتادگي دريچه ميترال
- بيضه‌هاي بزرگ
- یائسگی پیش از موعد و اختلال در باروری
توارث بیماری
سندرم ایکس شکننده دارای توارث وابسته به ایکس غالب است. در این نوع از توارث چنانچه پدری مبتلا باشد، تمام فرزندان دختر این فرد ژن جهش یافته را از او دریافت می کنند و بیمار می گردند ولی فرزندان پسر این فرد سالم هستند. همچنین اگر مادری مبتلا به بیماری باشد، ژن جهش یافته به احتمال 50 درصد می تواند از او به هریک از فرزندانش (دختر یا پسر) منتقل شود و آنها را مبتلا سازد.
الگوی توارث وابسته به ایکس غالب
در بیماری های با الگوی وراثت وابسته به ایکس غالب، وجود ژن جهش یافته در تک کروموزوم ایکس مردان و یا یکی از دو کروموزوم ایکس زنان باعث بروز بیماری می گردد. نکته حائز اهمیت برای سندرم ایکس شکننده آن است که این بیماری با آن که دارای توارث وابسته به ایکس غالب می باشد، ولی وجود عواملی نظیر ناپایداری در تعداد تکرارهای سه نوکلئوتیدی عامل بیماری، نفوذ (Penetrance) با درجات متغییر و غیرفعال شدن یکی از دو کروموزوم ایکس در زنان سبب بروز متغییر بیماری در افراد می شود. تاثیر این موضوع تا آنجاست که گاها توارث این بیماری را صرفاً وابسته به ایکس بیان می کنند و از بیان غالب و یا مغلوب بودن توارث بیماری پرهیز می نمایند.
ژنتیک بیماری
سندرم ایکس شکننده به همراه سندرم آتاکسی/ ترمور مرتبط با ایکس شکننده
(Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)) و نارسایی اولیه تخمدان مرتبط با ایکس شکننده (Fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI)) جزء بیماری‌های مرتبط با ژن FMR1 میباشند. این ژن بر روی بازوی بلند کروموزوم ایکس قراردارد.
گسترش تکرارهای سه نوکلئوتیدی CGG در ناحیه 5´UTR ژن FMR1 سبب ایجاد یک مکان شکننده در قسمت انتهایی بازوی بلند کروموزوم ایکس می شود. که عامل اصلی ایجاد سندرم ایکس شکننده میباشد.
تعداد تکرارهای CGG در ژن FMR1 و ارتباط آن با بروز سندرم ایکس شکننده:
- افراد دارای آلل هایی با پنج تا 54 تکرار CGG در ژن FMR1، سالم می باشند.
آلل های این دسته به دو زیر گروه آلل های نرمال با پنج تا 44 تکرار و آللهای حد واسط با 45 تا 54 تکرار تقسیم بندی می شوند. - افراد دارای آلل هایی با 55 تا 200 تکرار CGG در ژن FMR1 غالباً از لحاظ فنوتیپی سالم می باشند، ولی آلل های آنها مستعد ایجاد جهش و گسترش تعداد تکرارهای CGG در افراد نسل بعد می باشد. در ضمن ممکن است دامنه این دسته از تکرارها به 230 عدد نیز برسد.
افراد حامل این دسته از آلل ها گاهاً در سنین بالا علائم بالینی سندرم آتاکسی/ ترمور مرتبط با ایکس شکننده را نشان می دهند. همچنین زنان حامل این آلل ها ( به ویژه آلل هایی با بیش از 80 تکرار CGG) دارای ریسک 20٪ برای ابتلا به FXPOI می باشند. - افراد دارای آلل هایی با بیش از 200 تا 230 تکرار CGG، مبتلا به سندورم ایکس شکننده می باشند.
تعداد تکرارهایCGG در ژن FMR1.
تشخیص و مشاوره ژنتیک
در گذشته برای تشخیص ایکس شکننده از روش های سیتوژنتیکی نظیر کاریوتایپ استفاده می گردید. ولی به دلیل آن که این روش ها نمی توانستند به صورت دقیق تکرارهای CGG گسترش یافته را شناسایی کنند، به تدریج جای خود را به تکنیک های مولکولی دادند.
برای تعیین تعداد تکرارهای CGG باید ابتدا از تکنیک PCR به همراه پرایمرهای طراحی شده در دو طرف تکرارها استفاده نمود. سپس قطعات تکثیر شده را بر روی ژل آگارز و یا آکریل آمید برد.
حالت های مختلف باند روی ژل
- در مردان (با دارا بودن یک کروموزوم ایکس) چناچه باندی بر روی ژل دیده شود، با تعیین اندازه باند مشاهده شده می توان به تعیین تعداد تکرارهای آن فرد پرداخت و مشخص نمود که فرد دارای تعداد تکرارهای نرمال هست یا خیر.
- در مردان چناچه باندی بر روی ژل دیده نشود و با داشتن کنترل های مربوطه از صحت انجام واکنش PCR مطمئن باشیم، این موضوع نشان دهنده آن است که آلل آن فرد به دلیل زیاد بودن تعداد تکرارهایش تکثیر نشده است. در این حالت ما نیازمند روش دیگری ( Triplet Primed-PCRو یاSouthern Blot ) برای تعیین تعداد تکرارهای CGG می باشیم.
- در زنان (با دارا بودن دو کروموزوم ایکس) چناچه دو باند با اندازه متفاوت بر روی ژل دیده شود، با تعیین اندازه باندها میتوان به تعیین تعداد تکرارهای آن فرد پرداخت و مشخص نمود که دو آلل فرد دارای تعداد تکرارهای نرمال هستند یا خیر.
- در زنان چنانچه یک باند بر روی ژل دیده شود، این موضوع به دو صورت تعبیر می گردد. ممکن است فرد هموزیگوت واقعی باشد و دو آلل او تعداد تکرارهای یکسان داشته باشند. همچنین ممکن است فرد هتروزیگوت باشد و یک آلل او به دلیل زیاد بودن تعداد تکرارهایش تکثیر نشده باشد. در این حالت نیز باید با به کارگیری روش دیگری به تعیین تعداد تکرارهای CGG بپردازیم.
روش تشخیص سندرم X شکننده
Triplet Primed-PCR نیز روش متداولی برای تعیین تعداد تکرارهای سه نوکلئوتیدی CGGدر ژن FMR1 می باشد. در این تکنیک با به کارگیری همزمان سه پرایمر به تکثیر قطعات DNA حاوی تکرارهای سه نوکلئوتیدی CGG پرداخته می شود. سپس در ادامه با انجام واکنش Capillary electrophoresis در دستگاه ژنتیک آنالایزر به تعیین تعداد تکرارهای CGG می پردازند.
شناسایی گسترش تکرارهای سه نوکلئوتیدی CGG در ژن FMR1 به کمک تکنیک Triplet Primed-PCR.
ذکر این نکته ضروری است که استفاده از خدمات مشاوره ژنتیک به همراه به کارگیری تست های تشخیصی در مراحل پیش از بارداری و همچنین حین بارداری می تواند منجر به تشخیص بیماری و جلوگیری از انتقال آن به نسل بعد گردد. به عنوان نمونه به دلیل این که سندرم ایکس شکننده دارای توارث وابسته به ایکس می باشد، چناچه پدری ناقل بیماری باشد با انجام تست های ژنتیکی در مرحله پیش از لانه گزینی (PGD) (در کنار انجام پروسه IVF) با هدف تعیین جنسیت و انتخاب جنین های پسر می توان از انتقال بیماری به نسل بعد جلوگیری نمود. مشاور ژنتیک نقش بسیار با اهمیتی در جلوگیری از فرد مبتلا به این بیماری دارد.
آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ویرا و بررسی سندرم ایکس شکننده
بررسی ژنتیکی سندرم ایکس شکننده در آزمایشگاه ژنتیک پزشکی ویرا توسط پرسنل مجرب، با استفاده از مواد و کیت های با کیفیت و دقت تست بالا قابل انجام است.